痛风是由单钠尿酸盐沉积于机体组织所致的一种临床综合征，是由嘌呤代谢紊乱引起的一种疾病。其主要临床特点为高尿酸血症及由此引发的特征性关节炎、关节畸形、痛风石沉积、尿酸盐肾病，严重者可发生关节残疾乃至肾功能损害。在我国，目前18岁以上的高尿酸血症患病人群有将近1.2亿，痛风患者大于7000万人，已成为亟待解决的人民健康问题。

近年来，全球新上市的高尿酸血症和痛风治疗用药较少，与痛风的高增长趋势表现失调。2000年之后，痛风及高尿酸血症领域在全球范围内也只上市了3个新药，分别是日本帝人制药所研发的非布司他、阿斯利康所开发的雷西纳德以及日本富士药品株式会社研发的Dotinurad。目前我国所用的药物多是苯溴马隆、非布司他、别嘌醇、秋水仙碱以及一些复方制剂，但无论是已经上市的老药，还是目前正在临床研究阶段的新药，都还伴随着无法避免的毒副作用，如丙磺舒存在肾结石的风险，苯溴马隆有明显的肝毒性，非布司他存在心脑血管风险。

近日，刘新泳、展鹏教授团队以人尿酸转运蛋白1（URAT1）为靶标，以雷西纳德为先导化合物，通过同源建模及多药物化学策略，并参考现有URAT1抑制剂的药效团特征，设计、合成并评价了一百余个全新结构的小分子化合物。同时构建了稳定的小鼠高尿酸血症模型，对所设计合成的化合物进行了体内活性测试。发现21个化合物能够显著降低小鼠体内尿酸水平，其中化合物44、54、83体内活性为上市药物雷西纳德的4倍。进一步的体外实验研究表明，候选药物44的靶点抑制活性是雷西纳德的8.4倍（IC₅₀: 1.57 μM vs. 13.21 μM）。同时，候选药物83对尿酸重吸收协同蛋白葡萄糖转运体9（GLUT9）亦表现出明显抑制活性(IC₅₀= 31.73 μM)，此类双靶点抗痛风化合物尚未见广泛报道。另外，44、54、83三个候选药物在成药性方面均展现出良好类药性，其生物利用度分别为76.3%、93.6%、63.4%。三个候选药物在急性毒性、亚急性毒性、CYP酶抑制实验以及Herg毒性中都明显优于上市药物雷西纳德。综上，上述三个化合物均为有潜力的抗痛风候选药物。

上述研究成果已在线发表于药物化学领域国际顶尖期刊Journal of Medicinal Chemistry（J. Med. Chem.2020, 63, 19, 10829–10854），第一作者为网投领导者在读博士生赵彤以及毕业硕士生孟青，展鹏副教授、刘新泳教授、南方医科大学庞建新教授为本论文的共同通讯作者。目前，该成果已申请多项中国及国际发明专利。

目前中国没有一个自主创新的治疗痛风药物，本课题组现已达成专利转让，转让金额2000万，且与企业进一步合作开发已发现的候选化药物，项目有较好的应用前景。规范的临床前评价正在稳步推进，包括工艺研究、手性晶型研究、安全性评价及药效学评价等。